Los Nuevos Cobayos , Ensayos Clínicos En Niños En El Perú

Los Nuevos Cobayos , Ensayos Clínicos En Niños En El Perú

Rosa Ysabel Alvarado Merino Ms en Neurociencias Médica Pediatra del Policlínico Castilla de EsSalud

Introducción

A través de la historia se han descrito atrocidades acerca del trato que hacia la infancia ha tenido la sociedad (De Mouse 1984 ) la actividad médica no se ha excluido de participación en estos e incluso el discurso médico a avalado la relación del ejercicio del poder del campo del Adulto sobre el campo de la Infancia, un ejemplo de ello es la eugenesia. Utilizar a la Infancia como unidad de análisis en las relaciones de los investigadores médicos y la infancia nos permitirá objetivar la vulnerabilidad de los derechos de los niños en sociedades donde no existen los mecanismos sociales de protección.. Cuando se revisa la literatura relacionada al progreso y alcances de la ciencia y técnica médica, se encuentra que se ha limitado la aplicación de determinada terapéutica en niños por los efectos adversos demostrados, al buscar la fuente de dicha investigación uno encuentra que dicho estudio fue realizado en niños del Perú, Gandia u otro país en situación de pobreza, pero no se trata de un hecho aislado sino frecuente en las citas de diferentes “papers”, sólo por citar uno y esto me pasó hace poco cuando leía las especificaciones que el equivalente a la FDA hace en Australia sobre la vacuna del cólera , entre otras cosas dice no aplicar a menores de 1 año se basa en el estudio multicéntrico realizado en Perú, Nueva Guinea entre otros paises. Tiene entonces uno la sensación de que no somos concientes de que hay un problema de vulnerabilidad de los derechos de los niños en la aplicación de ensayos clínicos en niños en el Perú y que se hace necesario colocar sobre la mesa de discusión estos hechos.

La característica de la persona es en la condición de ser sujeto de derechos y obligaciones, siendo muchos o pocos, y aún siendo uno solo. Como tal desde su concepción, la persona humana cuenta con derechos humanos como el derecho *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 2 a la vida, a la libertad, a la salud y otros los mismos que se encuentran reconocidos en la Constitución Política del Perú y en las normas internacionales sobre derechos humanos. En tal sentido por su calidad de persona, el niño ostenta estos derechos básicos. Es además necesario dadas las condiciones de esta etapa de la persona conceptualizar sus derechos como específicos, que implica mejorar, esforzar las normas a favor de la infancia frente a las normas otorgadas a los seres humanos en general.

En el mundo, las consideraciones éticas son parte integral de toda investigación en salud. La investigación que implicaba a niños se ha desalentado históricamente sobre los argumentos éticos, y fue anulada por el código de Nuremberg (1949). Actualmente se habla de la necesidad de realizar investigaciones en pediatría se considera que la carencia de las mismas es peligrosa pero a su vez estas son peligrosas en si mismas, hay además la obligación de adherir pautas éticas para proteger la seguridad, los derechos humanos y la integridad cultural de los niños, sus familias y sus comunidades.

El 20 de Noviembre de 1959 , la Asamblea General de las Naciones Unidas adoptó la declaración Universal de los Derechos del Niño, considerado el instrumento internacional , e importante de carácter universal de promoción y protección a los derechos del niño antes de la adopción de la convención sobre los derechos del niño., se considera diez los principios que según Theodor Cvan Bowen “.. consituye un código para preservar el bienestar de los niños sin excepciones de ningún género y sin ninguna discriminación..” . (Valencia J. 1999). Treinta años después se reafirma el hecho de proporcionar a los niños cuidado y asistencia especiales adoptandoseadoptándose la Convención sobre los Derechos del Niño, compuesta de una serie de normas y obligaciones aceptadas por todos que no son negociables. La ratificación o adhesión por un Estado a este tratado le impone no solo obligaciones jurídicas y ya no solo éticas (Alejandro Asrtucio 1989) Estipula los derechos humanos básicos que deben disfrutar los niños en todas partes, sin discriminación alguna: el derecho a la supervivencia; al desarrollo pleno; a la protección contra las influencias peligrosas, contra el *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 3 maltrato y la explotación; y a la plena participación en la vida familiar, cultural y social. Todos los derechos descritos en la Convención se ajustan a la dignidad humana y el desarrollo armonioso de todos los niños y las niñas. La Convención protege los derechos de la niñez al estipular pautas en materia de atención de la salud, la educación y la prestación de servicios jurídicos, civiles y sociales. Estas pautas son puntos de referencia que sirven para medir el progreso. Los Estados Partes de la Convención están obligados a establecer y poner en práctica todas las medidas y políticas de conformidad con el interés superior del niño y de la niña. La Convención sobre los Derechos del Niño es el primer instrumento internacional jurídicamente vinculante que incorpora toda la gama completa de derechos humanos: derechos civiles y políticos así como derechos económicos, sociales y culturales. Son cuatro principios rectores de la Convención sobre los Derechos del Niño, el interés superior del niño, la no discriminación e igualdad, la supervivencia y el desarrollo, la participación

El principio del interés superior del niño contenido en el artículo 3, se señala que en todas las medidas concernientes a los niños que tomen las instituciones publicas o privadas, de bienestar social, postribunales, las autoridades administrativas o los órganos legislativos, una consideración primordial a que se atenderá será el interés superior del niños” (AGNAU ,1989) El principio del interés superior del niño no se limita a las actividades públicas, sino que debe ser también la pauta de las instituciones privadas cuando realizan actividades relativas a los niños.

El principio de la no discriminación y de la igualdad contenido en el artículo 2 en donde se señala que los estados partes tomarán todas las medidas apropiadas para garantizar que el niño se vea protegido contra toda forma de discriminación o castigo por causa de la condición, las actividades ,las opiniones expresadas o las creencias de sus padres, o sus tutores o de sus familiares. (AGNAU ,1989)

El principio de supervivencia desarrollo contenido en el artículo 6 señala que : Los estados partes reconocen que todo niño tienen derecho intrínseco a la vida., y *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 4 los Estados Partes garantizaran en la máxima medida posible la supervivencia y el desarrollo del niño” (AGNAU ,1989) El principio de “la supervivencia y el desarrollo” no se limita de ninguna manera a una perspectiva física; el lugar de ello, hace hincapié en la necesidad de garantizar el desarrollo pleno y armónico del niño, incluidos los planos espiritual, moral y social, en los cuales la educación desempeña una función esencia. Con respecto a esto, los Estados Partes asumen mayores obligaciones: asegurar que el niño tenga la posibilidad de desarrollar su talento y sus aptitudes hasta máximo de sus posibilidades, que los niños reciban preparación para disfrutar de una vida responsable en una sociedad libre y que se sientan solidarios con el mundo en el que viven. Para ello es necesario que se tomen medidas en los planos nacional e internacional.

El principio de la participación contenido en el artículo 12, concretamente, revela esta dimensión especial. La participación es uno de los principios rectores de la Convención, así como uno de los retos principales que presenta el tratado. El principio afirma que el niño es una persona en todo el sentido de la palabra que tiene el derecho a expresar sus opiniones en aquellos asuntos que le afecten, e indica que estas opiniones deben ser escuchadas y tenidas debidamente en cuenta en función de la edad y madurez del niño. Este artículo reconoce las posibilidades que tienen los niños de enriquecer el proceso de toma de decisiones, compartir su perspectiva y participar como ciudadanos y promotores del cambio.

La Convención contempla una nueva relación entre los adultos y los niños. Los padres y las madres, los maestros, las personas encargadas de la atención aquí incluimos a los médicos y otras personas que se relacionan con los niños a no se considerarlos como meros proveedores, protectores o defensores, sino también como negociadores y animadores. Se espera por tanto que los adultos organicen espacios y promuevan procesos concebidos para habilitar a los niños y posibilitar que expresen sus opiniones, sean consultados y puedan influir en las decisiones.

La Convención sobre los Derechos del Niño implicó el cambio de antiguos paradigmas en materia de niños y una apertura a formular nuevos modos de *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 5 intervención. El niño pasó de ser concebido como sujeto pasivo ante la tutela del Estado a ser visualizado como sujeto activo titular de derechos, a tener personería jurídica, y tener el marco para generar su protagonismo.

El estado Peruano firmó la convención de los derechos del niño en 1990, siendo ratificado por el congreso mediante resolución legislativa n| 25278. E ese mismo año eEntrando en vigencia en septiembre de 1990, tres años después el código de menores era reemplazado por Código del Niño y del Adolescente, en él el principio del interés superior del niño funciona como un mecanismo orientador de las medidas que adopten las autoridades publicas y la sociedad.

Además en 1978 el Perú ratifico la Convención Americana sobre Derechos Humanos, que establece en su artículo 19 que “Todo niño tiene derecho a las medidas de protección que en su condición de menor requieren por parte de su familia, de la sociedad y del Estado”.

Como entender la situación de los ensayos clínicos en niños bajo la nueva imagen mental que la convención de los derechos de los niños nos presenta. Un ensayo clínico es un tipo de estudio clínico en el que se investiga una pregunta importante en medicina para aumentar el conocimiento, se inicia cuando surge una hipótesis a partir de estudios observacionales, descriptivos o retrospectivos o de estudios preclínicos. En la mayor de ensayos clínicos se evalúan las nuevas terapéuticas con un protocolo de investigación estrictamente controlado. Un ensayo clínico medicamentoso es toda evaluación experimental de una sustancia o medicamento a través de su administración o aplicación a seres humanos, orientada algunos de los siguientes fines:

• Poner de manifiesto sus efectos farmacodinámicos en el organismo humano.

• Establecer la eficacia para una indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica determinada.

• Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.

Frecuentemente se descubren en investigaciones preclínicas posibilidades terapéuticas que no tienen ningún beneficio en un ensayo clínico. Muchas veces se realizan actividades médicas cuya utilidad no ha sido demostrada mediante un ensayo clínico, sin embargo llevarlo a la práctica es difícil, sobre todo por el costo económico y de tiempo.

Las fases de un ensayo clínico son cuatro, se dan en forma son cuatro , las cuales son consecutivas, en ocasiones se pero que se pueden superponer. Estas fases se diferencian por unos objetivos distintos:

• La fase I incluye los primeros estudios que se realizan en seres humanos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y orientar hacia la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores. Podríamos decir que se trata de estudios de farmacología humana. Se corresponde fundamentalmente a estudios de farmacología clínica y toxicidad. Suelen realizarse en unidades de farmacología clínica utilizando alrededor de 100 sujetos por ensayo (voluntarios sanos)

• La fase II tiene como objetivo proporcionar información preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relación dosis-respuesta; son estudios terapéuticos exploratorios. Se realizan con un número limitado de pacientes para estudiar una actividad biológica específica, el control o profilaxis de un entidad nosológica. Uno de los principales objetivos de este tipo de ensayos es determinar el rango de dosificación apropiado. • Los ensayos clínicos de fase III evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales y con respecto a las alternativas terapéuticas disponibles para la indicación estudiada. Se trata de estudios terapéuticos de confirmación.

• La fase IV se realiza después de la comercialización del fármaco para estudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como nuevas indicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria.

Se puede decir entonces que un ensayo clínico es por tanto un estudio experimental, analítico, prospectivo, controlado con placebo (si es posible ciego, doble ciego, o triple ciego, lo que significa que hay pacientes que no reciben el tratamiento) y aleatorizado y con tamaños muestrales suficientes. Los ensayos clínicos pueden tener una duración desde días a años, sobre una muestra seleccionada de una población a la que se quiere extrapolar los resultados de la intervención.

La mayoría de los ensayos clínicos requieren gran número de participantes y algunas veces es necesario organizar ensayos clínicos multicéntricos, es decir, que participen varios centros de investigación u hospitales. A menudo los centros forman parte de un gran ensayo clínico que se está realizando en diferentes países, llamándose ensayo clínico internacional.

La investigación clínica es esencial para el progreso de los cuidados de la salud. Los ensayos clínicos aleatorizados y controlados se han convertido en la herramienta fundamental para la valoración de la eficacia y de la seguridad de los nuevos tratamientos y constituyen el soporte primordial de la medicina basada en la evidencia. Su realización exige el respeto de las normas que rigen la investigación en seres humanos, emanadas del Código de Nuremberg1 y recogidas en la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial, de junio de 1964 y en sus sucesivas actualizaciones2 .

En su tratado famoso de ética de investigación clínica, Henrio K Beecher escribió en 1966 que “un experimento es ético o no en su inicio” (Becher 1966). Esto implica que las metas de la investigación, no solo la metodología del estudio, tienen un componente ético Los principios fundamentales de la ética médica han quedado definidos como: Autonomía y respeto por la dignidad humana, beneficencia, No maleficencia, Justicia,Solidaridad y espíritu comunitario *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 8 Ningún ensayo o investigación clínica está libre de error ni es inmune a la manipulación o a la falsificación. Numerosos ejemplos salpican negativamente la historia de la investigación. Para garantizar la calidad de la investigación clínica y proteger la dignidad, los derechos, la seguridad y el bienestar de los pacientes, la Food and Drug Administration (FDA) americana estableció, en 1977, unas Normas de buena práctica clínica (BPC) para promotores, monitores, investigadores y comités éticos de investigación clínica (CEIC) además de Estados Unidos de Norteamérica, y Canadá, en Europa las normas de buena práctica se adoptaron en 1990 .

La mayor discusión en las investigaciones en pediatría es en el impacto de la investigación sobre el niño individual y en los desafíos metodológicos de la investigación pediátrica, dados la vulnerabilidad de niños como participantes, la dificultad en establecer un equilibrio aceptable de riesgos y de ventajas, y los obstáculos encontrados en realizar un proceso informado válido del consentimiento. Las discusiones que son extensas se han basado en la realización de las investigaciones en general pero los ajustes a la metodología dirigida a la población pediátrica se han discutido poco, estas discusiones se han realizado de acuerdo a las normas éticas, pero se han obviado los principios de la Convención. Inclusive en la declaración de Helsinki revisada los principios de dicha convención no son considerados.. Definir el equilibrio aceptable de riesgos y de ventajas: El grado a el cual un niño se va ha beneficiar de una intervención experimental particular depende del riesgo de la morbilidad y morbosidad o de la mortalidad resultando dea la enfermedad a la cual se apunta la intervención. Las pautas patrocinadas por la Sociedad Pediátrica Canadiense indican que el hecho de exportar la investigación a otros países para evitar colocar a ”sus propios niños” en el riesgo descuida la responsabilidad social de proteger y de beneficiar a todos los niños . No considero que el tener la incidencia más alta de resultados adversos de enfermedades infecciosas y de deficiencias alimenticias en regiones empobrecidas, se justifiquen las intervenciones en si mismas por el enunciado de *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.

Grecia 2007 Página 9 la posibilidad de ventajas relativamente mayores para los participantes en estos ajustes (eg, administración de suplemento del cinc para reducir la incidencia de neumonía) si es que no se considera que los niños de las zonas empobrecidas tienen iguales derechos de a los niños de la zonas no pobres, y ello significa que se debe anteponer el principio de la convención de los derechos de los niños de la no discriminación , al plantear un ensayo clínico en dicha población. Tampoco creo que sea aceptable medir el riesgo alto en función al riesgo ventaja, siendo poco ético, además, localizar a niños con mayores riesgos para justificar la investigación del alto-riesgo . Establecer un proceso informado válido de consent/assent: Un proceso del consentimiento informado válido es necesario en casi todos los ajustes de la investigación, y el asentimiento de menores de edad debe acompañar consentimiento de un guarda legal en lo posible , pero esto esta limitado por la asimetría de la información y el ejercicio del poder que tanto el medico como adulto y como medico ejerce sobre el niño y el poder del médico que se ejerce en los padres o tutores, además existe la posibilidad de condicionar una respuesta en el niño de acuerde a como se maneje la información con el niño (Jaffe, Ph 1996). Lo intrincado del consentimiento del poder requeridas en la investigación pediátrica son compuestas por el desafío de obtener consentimiento informado válido en un contexto no-Occidental .

Los autores de un estudio del proceso informado del consentimiento para un ensayo placebo-controlado de la vacuna Hemophilus influenzae B en niños en Gambia concluyeron que el modelo occidental para obtener consentimiento del poder era válido a pesar de las diferencias culturales . Sin embargo, solo el 10% de los padres de niños que participaban estaban enterados del concepto de un placebo, considernando que el 93% de padres decidieron ingresar al ensayo para recibir la vacuna activa (………….). El “Consent/assent” informado en países en vías de desarrollo corre el riesgo de ser manipulado por la vulnerabilidad o la desesperación que puede conducir a padres o a niños a desatender los riesgos de intervenciones experimentales al decidir ingresar al estudio, esto se ha observado claramente en las investigaciones realizadas en pacientes con HIV en poblaciones *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 10 empobrecidas. Un estudio que se aprovecha para el reclutamiento de los estándares pobreza es poco ético. Por lo tanto, los investigadores y los comités examinadores institucionales deben asegurarse de que cada estudio sea científico y ético válido en su diseño, tales que ni la aceptación ni el rechazamiento de la participación exige riesgo o la desventaja indebido.(……….) El impacto de la investigación sobre cuidado pediátrico dentro de la comunidad una de las maneras más importantes de las cuales la metodología ética de la investigación promueve equidad de la salud está ejemplificando el principio de la justicia distributiva. Incluso si existen las prioridades éticas, no es suficiente para conducir la investigación pediátrica dentro de un país en vías de desarrollo; el diseño de cada estudio debe ser tal que los resultados pueden ser factibles de ser utilizados para mejorar salud de niño dentro de esa misma región.

Una aplicación importante la discusión es si los estudios placebo-controlados en niños son éticos si existe ya un tratamiento eficaz probado en adultos. En países en vías de desarrollo, este dilema se puede confundir por la cuestión de si los ensayos placebo-controlados son éticos si un tratamiento eficaz probado existe en países desarrollados, pero no están normalmente disponibles en la región donde se está conduciendo el estudio un ejemplo nuevamente son los estudios realizados en pacientes con HIV- realizados en Africa .y Asia, donde los ensayos uniformes que compararon dos regímenes activos de la droga eran poco éticos porque no hicieron ninguna provisión de asegurarse de que los resultados, eran científicamente válidos, y si podrían ser aplicados donde el estudio fue conducido. En la historia de la investigación clínica hasta la actualidad se ha hecho caso omiso de las injusticias en salud, así como desatendido las características culturales y políticas únicas de los países en vías de desarrollo, la traducción de la investigación en la acción han ocurrido raramente con éxito en los países de pobres recursos . *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 11 Otro aspecto de la investigación en pediatría en relación a ensayos clínicos esta considerado en la Declaración de Helsinki es la declaración más conocida de la AMM. Fue adoptada en 1964 y ha sido enmendada cinco veces, la última en el año 2000. En el año 2002 se le agregó una nota de clarificación al párrafo 29. y en el 2004 otra al párrafo 30. La actual versión (2004) es la única oficial, todas las versiones anteriores han sido reemplazadas y no deben ser utilizadas o citadas, excepto para fines históricos. (AMM-Unidad de Etica) en sus acápites del 1 al 9 en la pauta 5 se dan las pautas para investigaciones en niños . “Antes de emprender una investigación en la que participarán niños, el investigador debe asegurar lo siguiente:

• no se hará participan a niños en una investigación que podría perfectamente realizarse en adultos;

• el propósito de la investigación es obtener conocimientos pertinentes a las necesidades de salud de los niños;

• uno de los padres o tutor legal de cada niño ha otorgado su consentimiento en calidad de apoderado;

• el consentimiento de cada niño se ha obtenido en la medida de su capacidad;

• la negativa del niño a participar en actividades de investigación debe siempre respetarse a menos que, según el protocolo de la investigación, el niño reciba terapia para la cual no hay una alternativa aceptable desde el punto de vista médico;

• el riesgo que representan las intervenciones cuyo objetivo no es beneficiar al niño es bajo y proporcional a la importancia de los conocimientos que se obtendrán, y

• es probable que las intervenciones cuyo objetivo es proporcionar un beneficio terapéutico sean al menos tan ventajosos para el niño como cualquier *Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria. Grecia 2007 Página 12 otra alternativa que exista. “ (52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000) Sin embargo el contenido en si mismo genera controversias, que seria motivo de un análisis especifico ya que considera al niño incompetente y no toma en consideración los principios elementales de los derechos de los niños como es el interés superior del niño y considerar la ciudadanía del niño.

Es así que al realizar un ensayo clínico deberían recibir fármacos cuya eficacia
y seguridad estén debidamente probados. Los niños no son pequeños adultos y
no es aceptable extrapolar sus resultados a la edad pediátrica. Todo fármaco
susceptible de ser utilizado en la infancia y adolescencia debe ser investigado
adecuadamente previamente. El exquisito respeto de los derechos del niño
garantiza su protección individual y el de las comunidades que participan en la
investigación. El consentimiento informado casi siempre es obtenido de los
padres o representantes legales. Cuando los niños están en condiciones de
comprender la información, y siempre entre los 12 y los 17 años, se deberá
proporcionar una hoja de información comprensible y obtener su asentimiento,
previamente a su inclusión en el estudio . Garantizar la correcta inclusión de los
pacientes libremente, sin inducción ni coacción sobre los padres, tutores o el
propio niño, es un principio ético esencial en la investigación. No deben nunca
incluirse en la investigación otras poblaciones más vulnerables, como los niños
discapacitados físicos o psíquicos, a menos que no exista otra forma de progresar
en una enfermedad concreta y el beneficio esperado sea importante para el
paciente y la sociedad. No debe olvidarse que la Declaración de Helsinki establece
que el interés del sujeto debe siempre prevalecer sobre el de la ciencia o de la
sociedad.

Los comités de ética, en la investigación pediátrica tienen la misión de proteger la
salud, la integridad y la dignidad de los niños, deben evaluar estos protocolos con
sumo cuidado y, si fuera necesario, buscar asesoramiento en expertos con
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 13
conocimiento profundo de los aspectos clínicos, psicosociales y éticos pediátricos.
No debe realizarse investigación en menores sin una estimación previa de sus
riesgos potenciales, de la gravedad y prevalencia de la enfermedad en la edad
pediátrica, de la disponibilidad de terapias alternativas, de la originalidad del
fármaco, de su potencial terapéutico y de su exclusiva indicación o formulación
pediátrica. Los criterios de evaluación de eficacia y seguridad deben definirse para
los diferentes intervalos de edad pediátrica (recién nacido pretérmino, recién
nacido a término, desde 28 días hasta 23 meses, de 2 a 11 años y adolescentes
de 12 a 18 años), de los que, sin duda, el primer grupo es el de mayor riesgo y en
el que los protocolos deben ser revisados meticulosamente.

En la conducción del estudio siempre se tratará de minimizar riesgos. Su
realización correrá a cargo de profesionales competentes en el tratamiento de
estos pacientes y de sus procedimientos, en una unidad clínica con medios
adecuados para la edad pediátrica y, a ser posible, en el mismo centro donde
reciben su atención clínica habitual. Se utilizarán medidas encaminadas a
disminuir molestias, como la administración de anestesia tópica para catéteres
venosos, que deben quedar insertados para evitar veno-punciones reiteradas, el
hacer coincidir las extracciones de sangre u otros procedimientos del estudio con
las de la práctica habitual, etc

En el Perú existen normas dadas por el ministerio de salud en el Reglamento de
Ensayos Clínicos (MINSA 2007) que el articulo catorce hace especificaciones para
los ensayos clínicos en grupos vulnerables y en el Artículo 35 sujetos en
investigación menor de edad, que da algunas pautas para los ensayos clínicos en
niños lo restringe a la potestad de consentimiento informado , utilizando términos y
creo yo una imagen mental del niño anterior a la de la convención de los derechos
de los niños.

Desde el reconocimiento universal de los derechos de los pacientes la relación
tradicional médico-enfermo ha cambiado espectacularmente. El paternalismo
gobernante del acto médico, donde la opinión del paciente era despreciada o en el
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 14
mejor de los casos ignorada, ha dado paso al respeto por la autonomía y a la
responsabilidad compartida a la hora de tomar decisiones clínicas. El concepto de
la obligada obtención del consentimiento informado de los pacientes competentes,
aunque mayoritaria, no ha sido universalmente aceptada y ha desatado una viva
polémica. Algunos autores consideran que un consentimiento informado
demasiado detallado podría ser innecesariamente cruel en circunstancias
especiales (pacientes terminales, en situación crítica o con cáncer, sida, etc.).
Otros ven en el mismo un obstáculo para el avance de la investigación y se
abrazan al dogma del progreso científico a cualquier precio. Cuando la dignidad y
la autonomía humana están en juego, este precio es demasiado elevado. Las
metas de la investigación, si bien importantes, nunca deben atropellar la salud, el
bienestar y los derechos de los participantes. Para una sociedad de alto nivel
científico es exigible un respeto similar por la bioética.

Simultáneamente a la inclusión de la protección de los niños en las
investigaciones puede crearse un aparente dilema en los investigadores
pediátricos. Existe evidencia que no es universal que los investigadores en el área
pediátrica enfaticen la importancia de las consideraciones éticas, el 40 % de las
investigaciones pediátricas publicadas en 5 de los mayores journals americanos
en 1999 (Bauchner , 2001 323) no documentaron consideraciones éticas, las mas
bajas tasas documentadas fue en publicaciones de cirugía pediátrica.(kopelman
2001, 25) la realidad es que “la protección” e “inclusión” pueden ser mutuamente
incluidas cuando se encuentra en el contexto de las normas éticas aprobadas de
la investigación de la salud global del niño.

“Immunogenicity, safety and protective efficacy of one dose of the rhesus rotavirus
vaccine and serotype 1 and 2 human-rhesus rotavirus reassortants in children from
Lima, Peru” (Lanata 1996) Adverse effects of high-dose vitamin A supplements in
children hospitalized with pneumonia (Stephensen 1998) son algunos de los
tíitulos de ensayos clíinicos publicados realizados en niños en el Perú, ¿que
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 15
consideraciones se tuvieron para elegir a los niños peruanos como sujetos de
investigación?, ¿se tomaron todas las consideraciones éticas al realizar la
investigación?, ¿se tuvo como precepto el “primero no hacer daño” o el “lo mejor
para el paciente” que es la base del actuar médico? , ¿se puede utilizar a un niño
como sujeto de investigación en un ensayo clínico? ¿se consideraron los
principios de la convención de los derechos del niño al plantear y realizar dichos
ensayos clínicos? ¿se ha vulnerado sus derechos ciudadanos, estas y otras
preguntas no resueltas me llevaron a realizar esta discusión.

Metodología

Para contestar estas preguntas he realizado el análisis de dos investigaciones
realizadas en el Perú , una de las cuales se ejecuto en el 2005 , se utilizaron como
instrumentos para el análisis, los principios de a convención sobre el derecho de
los niños, el código de los derechos de los niños , el código de Nuremberg y el la
Declaración de Helsinki además se comparara los datos de las investigaciones
con las aplicaciones realizadas en el mismo tiempo a nivel internacional y lo
aceptado por a Food Drug Administration de USA y la Comisión Europea de
Medicamentos

Caso 1: Un estudio randomizado de 2 periodos, multicéntrico, doble ciego de
grupo paralelo que compara los efectos de 2 dosis de Montelukast en gránulos y
del placebo en el tratamiento de los síntomas respiratorios asociados con la
bronquiolitis inducida por el virus sincitial respiratorio en niños entre 3 y 24 meses
de edad (protocolo 272-05) aplicado en el 2005 .

Caso 2: Adverse effects of high-dose vitamin A supplements in children
hospitalized with pneumonia (Stephenson 1998)

Análisis

Caso 1

*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 16
El análisis del contenido del formulario de consentimiento informado en el ensayo
clínico :Un estudio randomizado de 2 periodos, multicéntrico, doble ciego de grupo
paralelo que compara los efectos de 2 dosis de Montelukast en gránulos y del
placebo en el tratamiento de los síntomas respiratorios asociados con la
bronquiolitis inducida por el virus sincitial respiratorio en niños entre 3 y 24 meses
de edad (protocolo 272-05) que se aplicó en el año 2005 , podemos realizarlo
desde múltiples facetas , si consideramos los Principios de ética en relación a la
“ Autonomía y respeto por la dignidad humana”. Los pacientes han sido reclutados
no se respeta la dignidad humana, son objetos de una investigación sin ser
considerados sujetos persona, su capacidad de decisión no puede ser medida ya
que los elementos con los que cuenta un lactante para hacerse entender están
limitados a la imagen mental que el padre y el profesional médico tiene de él.

En relación al principio de “ Beneficencia” . No habiéndose demostrado un
beneficio tal y como comenta Szefler;

“The study highlights the prolonged duration of morbidity associated with RSV
bronchiolitis. The major symptom, however, was cough. It would have been useful
to compare the symptom scores for the two treatment arms over the course of
illness. It does not appear that montelukast had a significant effect on the early
course of the disease, although there was a pattern for less supplementary steroid
therapy. In addition, the time for a recurrent exacerbation was delayed and risk of
wheeze and allergy by age 13 years. Treatment and prevention of respiratory
syncytial virus less frequent, although not statistically different.” (Szefler, 290,
2003)

Y los estudios basados en evidencia, no se puede decir por lo tanto que se cumple
el principio de beneficencia.

En relación al principio de “No maleficencia”. Se trata de evaluar la seguridad del
fármaco dicho en otras palabras de evaluar los efectos adversos que representan
en estos niños de 3 a 24 meses que están en etapa de mayor desarrollo postnatal
de su sistema nervioso, estamos hablando de plasticidad neuronal, en este
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 17
estudio no se describe que van a medir dichos efectos, el seguimiento es de 24
semanas, dichos efectos no se objetivarían necesariamente en esta etapa.

En relación al principio de Justicia, observamos que hay inequidad en el
reconocimiento del daño . en el formulario de consentimiento informado se
menciona:

“si su hijo(a) se enferma o sufre una lesión como consecuencia directa del
medicamento del estudio, el patrocinador , Merck & Co, INC. Pagará los costos
razonables del tratamiento médico, en la media que éstos no estén cubiertos por
su seguro médico u hospitalario o por terceras partes o algún programa del
gobierno que proporcione cobertura. No se dispone de otra forma de
compensación “

La empresa farmacéutica se exonera de las responsabilidades, además existen
varios aspectos a analizar, ¿quien determina si la lesión es consecuencia o no del
estudio?, ¿que es un costo razonable? El Estado peruano el seguro que es
pagado por el esfuerzo de los padres en el caso del seguro social o seguro de
terceros se tiene que hacer responsable del tratamiento de las complicaciones que
el ingreso al estudio devienen, se trata pues de una inequidad en el
reconocimiento de las responsabilidades.

En la declaración de Helsinki El consentimiento informado se encuentra tocado en
su esencia al existir asimetría en la información. Además no prevalece el interés
del sujeto sobre el de la sociedad. Ya que los ensayos realizados con Montelukast
un inhibidor de leucotrienos, no han sido hasta el momento concluyentes en
relación a los beneficios en la disminución de los síntomas , además de no
describir los efectos adversos en grupos vulnerables como en niños menores de 1
año, al realizar este estudio para medir la seguridad del medicamento en niños de
hasta 3 meses de edad se pone en riesgo la supervivencia del niño, también su
desarrollo ya que los efectos adversos descritos no contempla los aspectos
relacionados a la cognición ni salud mental.

Como medir los efectos en un niño de 3 meses , en el protocolo de consentimiento
informado se le da a los padres una lista de efectos adversos, incluye entre otros
mareos , dolor de cabeza no se le explica al padre como va comunicarle el niño
que tiene estos síntomas, se medirá por el llanto del niño, y este llanto del niño
será por dolor de cabeza, dolor estomacal ó puede ser expresión de irritabilidad
por efecto adverso en el sistema nervioso, esto último tiene importancia ya que se
ha utilizado el medicamento en síntomas de migraña en otras poblaciones

Cuando usamos lo enunciados del código de Nuremberg para el análisis del
estudio de Monteluckast , nuevamente caemos en lo absolutamente esencial del
consentimiento voluntario de sujeto humano. Se han realizado adaptaciones de
esta pauta mencionada en el código de Nuremberg, para la población pediátrica,
en primer lugar un niño de 3 meses puede expresar su consentimiento como una
libre elección, el padre que acepta el ingreso de su hijo al estudio de Montelukast
tiene a u n niño en riesgo hospitalizado , su decisión esta sujeta a la necesidad
imperiosa de intentar resolver rápidamente el bienestar de su hijo, además existe
la asimetría en la información si bien el protocolo de consentimiento informado
describe los procedimientos a los que estará sometido el niño, pero no dice los
efectos que dicho paso desencadenarán ejemplo “ si una persona está recibiendo
tratamiento con oxígeno, sus síntomas respiratorios podrán empeorar al retirarle el
oxígeno por 10 minutos antes de hacer la medición de oxímetria de pulso”
(formato de consentimiento informado de ensayo clínico con montelukast) se
restringe sólo el empeoramiento a los síntomas respiratorios, el malestar, los otros
efectos no se mencionan. Se menciona “podrían presentarse efectos adversos
que aún se desconocen sobre Montelukast”, no se realiza un alcance de lo que ya
se ha descrito en adultos o niños mayores, entonces para el protocolo de
Montelukast el consentimiento informado dirigido a los padres no al niño esta
omitiendo información, y dirigiendo la respuesta de los padres hacia la
aceptación.

Esto significa que la persona implicada debe tener capacidad legal para dar
consentimiento; su situación debe ser tal que pueda ser capaz de ejercer una
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 19
elección libre, sin intervención de cualquier elemento de fuerza, fraude, engaño,
coacción u otra forma de constreñimiento o coerción; debe tener suficiente
conocimiento y comprensión de los elementos implicados que le capaciten para
hacer una decisión razonable e ilustrada. Este último elemento requiere que antes
de que el sujeto de experimentación acepte una decisión afirmativa, debe conocer
la naturaleza, duración y fines de experimento, el método y los medios con los que
será realizado; todos los inconvenientes y riesgos que pueden ser esperados
razonablemente y los efectos sobre su salud y persona que pueden posiblemente
originarse de su participación en el experimento.

El deber y la responsabilidad para asegurarse de la calidad del consentimiento
residen en cada individuo que inicie, dirija o esté implicado en el experimento. Es
un deber y responsabilidad personales que no pueden ser delegados
impunemente.

Se menciona en el código de Nuremberg que el experimento debe ser tal que dé
resultados provechosos para el beneficio de la sociedad, no sea obtenible por
otros métodos o medios y no debe ser de naturaleza aleatoria o innecesaria. En
relación a los estudios de montelukast los beneficios no están definidos ni claros ,
puede ser obtenible los resultados mejorando el estudio animal de
experimentación y sobre todo ampliando el conocimiento de la fisiopatología de la
bronquiolitis debida a VSR, tal y como se especifica en el siguiente enunciado ,“El
experimento debe ser proyectado y basado sobre los resultados de
experimentación animal y de un conocimiento de la historia natural de la
enfermedad o de otro problema bajo estudio, de tal forma que los resultados
previos justificarán la realización del experimento. ” (Código de Nuremberg)
nuevamente en relación a Montelukast los estudios realizados ya en humanos
pone en duda la eficacia del producto En el caso Montelukast los procedimientos van a causar
incomodidad, dolor,puede producir hematomas, vahídos, infecciones, el niño es sometido a múltiples
venupunturas generando estrés , cuyo efecto deletéreo en el desarrollo del niño ya
se ha demostrado contrariamente al enunciado , “El experimento debe ser
realizado de tal forma que se evite todo sufrimiento físico y mental innecesario y
todo daño” (Código de Nuremberg)

Se menciona en el código de Nuremberg que “ Deben realizarse preparaciones
propias y proveerse de facilidades adecuadas para proteger al sujeto de
experimentación contra posibilidades, incluso remotas, de daño, incapacitación o
muerte”, como comento en párrafos anteriores este aspecto no se ha considerado
se agrega el hecho de que el protocolo se limita la responsabilidad económica y
se obvia la responsabilidad social que los investigadores tienen sobre los efectos
adversos de la realización del experimento.

Cunado la cláusula nueve del protocolo de estudio sobre la libertad del sujeto
humano de interrumpir su participación en el estudio si ha alcanzado un estado
físico o mental en que la continuación del experimento le parezca imposible, me
pregunto ¿ puede un niño de 3 a 24 meses tener la libertad de interrumpir el
experimento, porque se siente mentalmente incapaz de continuar el experimento,
por el stress? el padre o el experimentador han considerado el hecho de que le
aterra llegar a la puerta del consultorio como parte de su forma de decir “stop”.

En la cláusula 10 del protocolo de estudio acerca de la actitud del experimentador
durante el curso del experimento el científico responsable tiene que estar
preparado para terminarlo en cualquier fase, si tiene una razón para creer con
toda probabilidad, en el ejercicio de la buena fe, que se requiere de él una
destreza mayor y un juicio cuidadoso de modo que una continuación del
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
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experimento traerá probablemente como resultado daño, discapacidad o muerte
del sujeto de , este aspecto no se ha analizado pero otros investigadores han
encontrado que existe la presión sobre el médico de recolectar un número de
pacientes, de continuar la experimentación con la finalidad de cumplir con los
objetivos del experimento. En tal senido Macklin menciona “ .la necesidad de
reclutar rápidamente el número suficiente de pacientes para el estudio puede
comprometer la objetividad del médico-investigador al valorar a los pacientes de
acuerdo con los criterios de objetividad especificados en el protocolo de
investigación..” (Ruth Macklein , pag 144 , 2002)

Caso 2 “Adverse Effects of High-dose Vitamin A Supplements in Children
Hospitalized With Pneumonia” (Stephensen 1998)
(http://www.pediatrics.org/cgi/content/full/101/5/e3)

Realizado en niños hospitalizados por neumonía en edades entre 3 meses y 10
años realizado entre 1994 y 1995. El objetivo del estudio fue “ To test the
hypothesis thathigh-dose vitamin A supplements will enhance recovery of children
hospitalized for the treatment of community acquired pneumonia.” (stephensen
1998) el studio fue un ensayo clínico randomizado a doble ciego de suplemento
con altas dosis de vitamina A (retinol), se realizo la firma del consentimiento
informado al momento de la admisión. Las conclusiones a las que se llega en el
estudio eran esperabes : “This study indicates that high-dose vitamin A
supplements cause modest adverse effects in children recovering from pneumonia
and should not be used therapeutically in such patients un less there is clinical
evidence of vitamin A deficiency or concurrent measles infection”, el resultado del
estudio era esperable “ es decir el uso de altas dosis de vitamina A en niños con
neumonía, no solo, no hizo mas rápida la recuperación de los pacientes sino que
produjo efectos adversos esperables cuando se usan dosis altas de cualquier
fármaco.

Al realizar el análisis de objetivo de este estudio podemos citar a Henrio K
Beecher quien escribió en 1966 que “un experimento es ético o no en su inicio”
(Becher 1966), el uso de “altas dosis” que se les administró “Children <1 year of age received 100 000 IU of water-miscible vitamin A on admisión to the hospital and an additional 50 000 IU the next day. Children >1 year of age received 200
000 IU on admission and 100 000 IU the next day.” Siendo la dosis recomendada
para niños para menores de 3 años de 375 U, y entre 500 U y 700 U para los
niños entre los 4 y 10 años. Una dosis alta coloca en riesgo de enfermar al
paciente por lo tanto no cumple con el principio de ética de la no maleficencia,
usar el precepto de “podría mejorar” los autores se justificarían diciendo que se
respeta la beneficencia y que un balance de los riesgos/ beneficios podría justificar
la aplicación del estudio, pero se habla de un futuro incierto para la recuperación
de niños hospitalizados, el sujeto de investigación niños hospitalizados por
neumonía , para que un niño se hospitalice por neumonía significa que su vida
esta en riesgo por la entidadad nosológica y al administrar una alta dosis de un
producto en este caso vitamina A en este contexto el riesgo de morir se
incrementa , recordemos que entre1994 y 1995 todavía la neumonía era una de
las principales causa de muerte en niños menores de 5 años en el Perú ( Minsa
informe estadísitico), al colocar al niño en mayor riesgo, no se considera su
derecho a la supervivencia , ni su derecho a la vida , donde se encuentra el
interés superior del niño en este caso el objetivo mismo del estudio va en contra
del interés superior del niño.

Al no realizarse un seguimiento posterior de los efectos adversos que en el
desarrollo del niño se pueden observar, sólo tomando a los niños involucrados de
la edad de 3 meses los efectos teratogénicos no han sido considerados en el
estudio y por lo tanto no se realizó un seguimiento de los pacientes a largo plazo,
podemos tomar esta omisión como un acto contrario “ al respeto del desarrolllo del
niño” considerado como principio de la convención sobre los derechos del niño.
Desde el inicio el estudio no fue ético, ni se tomó en consideración al sujeto
persona humana niño con derechos intrinsicos de derecho a la vida ,con derechos
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 23
específicos basados en la convención que ya había sido aprobada y aceptada en
el Perú unos años antes.

Al utilizar un grupo vulnerable niños hospitalizados por neumonía por las
características de la población que accede al hospital donde se realizó el estudio
en situación de pobreza, no se respeto el derecho a la no discriminación. Si bien
se firmó el consentimiento informado las circunstancias que rodean la situación
misma de peligro inminente del niño coloca sobre el tapete la manipulación
ejercida para dicha firma.

Pero además tenemos que preguntarnos cual es la “ representación del niño en la
mente del médico” como ser social, donde están interpuestos a mi parecer dos
componentes la “representación social del niño visto desde el grupo social de
adultos y la representación del niño como paciente sobre el cual el médico ejerce
su poder .

Conclusiones

Puedo concluir que, existe una falta constante del derecho a la vida de los
niño(a)s en los diferentes estudios de investigación realizados en el Perú. No se
trata solo de la falta del consentimiento informado al realizar las investigaciones,
sino la de utilizar al niño como un cobayo de laboratorio. Los dos estudios motivo
de análisis realizados en niños en el Perú no consideran los principios de la
convención de derechos de los niños como elemento de juicio previo par la
ejecución y desarrollo de la investigación , entre los cuales :el interés superior del
niño, la no discriminación, el derecho a la supervivencia y desarrollo, principios
que por tener un carácter vinculante deberían ser considerados. Ninguno de los
dos estudios se preocupa por la salud mental de los niños no sólo por el hecho de
ser sometido al estudio sino también que se realiza un seguimiento a largo plazo
sobre los efectos que sobre el desarrollo de estos niños se ha producido producto
del uso del fármaco. Además la exclusión de dichos principios es la expresión de
*Trabajo de Investigación presentado como Poster en el 25 Congreso Mundial de Pediatria.
Grecia 2007 Página 24
la imagen mental que el país y los que realizan dichas investigaciones tienen del
niño. La visión del investigador sobre el niño la asume como una visión de objeto
de, de sujeto de, pero no el sujeto persona con derechos sino del sujeto de
investigación . Pero también es expresión del ejercicio del poder que considero se
establece en dos formas de expresión del poder: el poder del médico (como
campo) y el poder del adulto (como campo) sobre el niño (campo de la infancia).
En la red simbólica que establece el sentido social, la infancia se convierte en un
objeto cuyo ser es un ser percibido. La dominación del adulto tiene el efecto de
colocar a la infancia en un estado permanente de inseguridad corporal o, mejor
dicho, de dependencia simbólica.

Creo que es importante que se el estado debe llamar la atención a los comités de
ética para que se tome en consideración los principios de la convención sobre los
derechos del niño al realizar el análisis del diseño de las investigaciones clínicas
que se realizan en niños, además de debe conducir estudios acerca del proceso
del consentimiento informado en países en vías de desarrollo como el nuestro.

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